Zur Unterscheidung von dem südöstlich gelegenen Klein Mahner ist seit Ende des 13. Jahrhunderts die Bezeichnung Groß Mahner (Maius Mandere, Magno Mandere) belegt.

Noch heute lässt sich aus der Vogelperspektive die jahrhundertealte Siedlungsstruktur des auf der Ostseite des Salzgitter-Höhenzuges liegenden Stadtteils gut erkennen: die durch das Dorf führende Mahnerstraße teilt den Ort in zwei Hälften. Der nördliche Teil wird vom Nordring umschlossen; der südliche Teil wird begrenzt durch den Südring, dessen südliche Seite erst im letzten Viertel des 20. Jahrhunderts bebaut worden ist.

Das einst zum Herrschaftsgebiet des Hochstifts Hildesheim zählende Amt Liebenburg, zu dem Groß Mahner gehörte, musste 1523 mit dem Ende der Hildesheimer Stiftsfehde an das Fürstentum Braunschweig-Wolfenbüttel abgetreten werden. Während sich das durch schwere Arbeit in der Landwirtschaft bestimmte Leben in dem kleinen Ort im Laufe der Zeit wenig geändert haben dürfte, wechselte die politische Zugehörigkeit in den folgenden Jahrhunderten mehrfach: 1643 bestimmte der Hildesheimer Rezess eine Rückgabe eines Großteils der 1523 verlorenen Gebiete an Hildesheim, das Anfang des 19. Jahrhunderts preußisch wurde.

In der napoleonischen Zeit (1807-1813) gehörte Groß Mahner zum Departement Oker im Königreich Westphalen, anschließend zum Königreich Hannover, das 1866 von Preußen annektiert wurde.

Seit dem 1. April 1942 ist Groß Mahner ein Stadtteil von Salzgitter.

Das landwirtschaftlich geprägte Groß Mahner erlebte mit dem Aufkommen der Zuckerrübe in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts einen wirtschaftlichen Aufschwung. 1879 wurde einige hundert Meter nordwestlich des Ortszentrums eine Zuckerfabrik errichtet, die mit der Kampagne 1880 ihre Arbeit aufnahm.

Die Fabrik, die bereits in den Anfangsjahren rund 30.000 Zentner Zucker pro Jahr herstellte, wurde beständig modernisiert und hatte fast ein Jahrhundert Bestand, ehe sie Mitte der 1970er Jahre geschlossen wurde. Ein Großfeuer auf dem Gelände der ehemaligen Zuckerfabrik richtete im August 2004 so große Schäden an, dass die verbliebenen Schornsteine gesprengt werden mussten.

Die vermutlich älteste Freiwillige Feuerwehr der Stadt mit ihrem 1957 gegründeten Musikzug, der Mahner Gesangverein von 1872 und der Rasensportverein Groß Mahner von 1931 sind Bestandteile des gesellschaftlichen Lebens in dem rund 500 Einwohnerinnen und Einwohner zählenden Stadtteil.